Expression of Mismatch Repair genes

Nel maggio 2017, la Food and Drug Administration ha concesso un'approvazione accelerata dell’utilizzo del farmaco pembrolizumab (Keytruda,) per trattare pazienti, sia pediatrici che adulti e affetti da  tumore solido non resecabile o metastatico,  con instabilità microsatellitaria-alta (MSI-H) o deficit del DNA mismatch repair (MMR), indipendentemente dal tipo di tumore e dalla sua localizzazione.

Il motivo che ha contribuito ad approvare il farmaco pembrolizumab nei tumori con MSI-H o deficit del MMR, è dovuto al fatto che tanto più il DNA della cellula  tumorale è mutato e  tanto maggiore è la probabilità che essa sia riconosciuta dal sistema immunitario come non self (estranea) e quindi uccisa.

In una cella sana, infatti, la maggior parte degli errori che (normalmente) si verificano durante la replicazione del DNA vengono immediatamente riparati dall’enzima DNA Polimerasi e anche quelli che sfuggono da questo primo intervento vengono successivamente riparati dal sistema di riparazione mismatch repair (MMR). Le mutazioni nei geni del sistema riparativo MMR, trasmissibili alla prole con modalità autosomica dominante, ne compromettono il funzionamento e sono alla base del carcinoma del colon-retto non polipomatoso (HNPCC) mentre il silenziamento epigenetico del gene MLH1 è coinvolto in tumori sporadici, inclusi i tumori endometriali e ovarici.

La perdita della funzione dei geni di MMR (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) è stata identificata in vari tipi di tumori e i tumori con deficit di MMR mediamente presentano un  maggior numero di mutazioni rispetto ad una cellula tumorale con funzionr MMR mantenuta (1.700 contro 70).  

I microsatelliti sono costituiti da corte sequenze di DNA ripetute in tandem  (da 1 a 6 paia di base) sparse lungo tutto il genoma umano occupandone circa il 3%.  L'instabilità dei microsatelliti è l’elemento caratterizzante i tumori ad elevato numero di mutazioni (cioè in circa il 15% di tutti i tumori del colon-retto):di questi,  il 3% è associato a mutazioni del sistema MMR ( ereditaria) mentre il 12% insorge sporadicamente ed è causato dall'ipermetilazione acquisita (cioè al silenziamento epigenetico) nella regione del promotore del gene MLH1.

Il deficit del sistema di riparazione MMR può essere rivelato analizzando il DNA   oppure  mediante  l’immunoistochimica utilizzando il  pannello di quattro anticorpi (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2).

Nel nostro laboratorio analizziamo nel tumore l'espressione del sistema MMR mediante immunoistochimica; nel caso di perdita di espressione di uno  specifico gene  (MLH1, MSH2, MSH6 e PMS2) è consigliabile che  il paziente si sottoponga all’esecuzione del test di mutazione germinale per quel gene (LYNCH).

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