Expression of immune checkpoints

I checkpoint immunitari sono recettori (cioè molecole) presenti sulle diverse cellule che concorrono al sistema immunitario. I più noti checkpoint immunitari sono il  Programmed cell Death 1 (PD1) con il suo ligando Programmed cell Death Ligand 1/2 (PD-L1 / 2), il Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4 (CTLA4) e il suo omologo CD28 con il loro ligandi CD80 e CD86. Altri recettori valutati nell’ambito di sperimentazioni cliniche sono il Lymphocyte Activation Gene 3 (LAG-3) con il suo ligando MHC classe II, il T-cell immunoglobulin -3 (Tim-3) con il suo ligando Galactin-9 e il T cell immunoglobulin and ITIM domain (TIGIT) con i suoi due legandi CD155 and CD112. Tutti questi recettori funzionano da regolatori negativi del sistema immunitario e svolgono un ruolo fondamentale nella prevenzione dell'autoimmunità e nel mantenimento della tolleranza periferica nei confronti di soggetti a noi estranei, bilanciando  segnali stimolatori e inibitori.  Le cellule tumorali, nonostante  la loro immunogenicità (cioè la capacità di stimolare una risposta immunitaria) sono in grado di  utilizzare i segnali inibitori del sistema immunitario per sopravvivere alla sua sorveglianza.

Normalmente, il recettore PD1 è presente sui linfociti T attivati e sui linfociti B, mentre il suo ligando PD-L1 è presente in un sottoinsieme di macrofagi, cellule dendritiche e in altri tipi di cellule quali i fibroblasti e le cellule endoteliali. Se il recettore PD1 del linfocita T attivato si lega al suo ligante PD-L1,  la risposta autoimmunitaria viene inibita. Le cellule tumorali sono in grado di ricoprirsi di abbondante PD-L1  neutralizzando il PD1 dei linfociti T attivati (cosiddetta sinapsi immunologica PD1:PD-L1)

La Food and Drug Administration (FDA) ha già approvato diversi anticorpi monoclonali in grado di  bloccare (mascherare) questi recettori in modo che la sinapsi immunologica non si realizzi:

  

CTLA4 è un recettore presente sui linfociti T attivati, mentre il suo omologo CD28 è espresso sulle cellule T sia inattivate che attivate. Questi recettori si legano con i loro ligandi   CD80 e CD86 presenti sui macrofagi, sulle cellule dendritiche e sulle cellule B attivate. L’unione dei recettori con i rispettivi ligandi può portare ad un inibizione dei linfociti T  (è questo il caso del legame tra CTLA4 e CD80 o CD86) o alla loro attivazione (è questo il caso del legame tra CD28 e CD80 o CD86).

La FDA ha approvato, per il trattamento del melanoma metastatico, l’ Ipilimumab (anti-CTLA4) che blocca l'interazione tra CTLA4 e il suo ligando, con conseguente iper-attivazione e proliferazione delle cellule T che possono così attaccare e uccidere le cellule tumorali. La mancata inibizione del sistema immunitario porta però ad effetti tossici specialmente osservati  nella cute e nel tratto gastrointestinale.